水溶性鉑配合物在制備防治腫瘤藥物的用途

　　　本發明提供了式（I）所示的鉑配合物在制備防治腫瘤藥物中的用途。實驗證明，該鉑配合物能預防和治療哺乳動物特別是人的肺癌、大腸癌、頭頸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、白血病、淋巴癌、皮膚癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、男性生殖器癌、骨癌等。

癌症是由于细胞的 DNA在一定条件下产生突然变异， 形成细胞分裂失控， 从而产生 不断地增殖和转移最后导致宿主死亡的疾病。 作为预防和治疗癌症的药物要紧分为细胞 DNA垸化剂， 细胞代谢拮抗剂， 抗肿瘤抗生素， 植物碱， 金属铂配合物， 以及天门冬酰胺 酶制剂和荷尔蒙治疗剂等。 差一点所有的抗肿瘤药物， 其目的在于在短时间内有效地阻止细 胞的快速分裂， 因此往往在区分正常细胞和肿瘤细胞方面很难达成高选择性地杀伤癌细胞 的目的。

铂类抗癌药是肿瘤预防和治疗土地具有代表性的一类药物。 其属于细胞周期非特异性 药物， 对实体瘤， 恶性上皮肿瘤， 淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤等都具有预防和治疗功效。 目 前世界上广泛应用于临床预防和治疗的具有代表性的铂类抗癌药要紧有， 顺铂， 卡铂和奥 沙利铂。 顺铂是历史最悠久临床应用时间最长的铂类抗癌药， 自 1978年美国 FDA批准顺铂作为抗肿瘤药上市 以来对它的作用机理的研究差不多非常透彻， 这也带动了铂类有机金属化合物在肿瘤医学领 域的应用和发展， 对具有新的分子结构的铂类抗肿瘤药物的设计开发奠定了基础。

铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特征， 给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很 多的不顺妨碍， 譬如很难把他们顺利地配制成一种便宜合适的剂型。 临床铂类抗肿瘤药物 顺铂， 卡铂和奥沙利铂的水溶性分别为 1毫克 /毫升， 17毫克 /毫升以及 6毫克 /毫升， 药物 如此低的水溶性加之药物自己与躯体内各种碱基等亲核体的高反应性， 导致了此类药物具 有不可幸免的致命弱点 --严重的肾毒性等副作用以及临床制剂的稳定性问题。

研究表明， 铂类抗肿瘤药不仅单独使用时能够对癌细胞 DNA形成有效损害， 为了进 一步增强此类药物的药效或者减低其对躯体也许产生的毒副作用， 铂类药物与其他化疗成 分配合使用来进行临床预防和治疗的方法也被广泛应用。 例如， 顺铂与氟尿嘧啶类抗肿瘤 药物配合使用能够增强抗癌疗效的例子广为人知。顺铂与氟尿嘧啶类抗肿瘤药物配合使用能够增强抗肿瘤疗效的药理学 机理是由于顺铂会减少蛋氨酸 （Methionine ) 向细胞内部的转运， 从而形成细胞内蛋氨酸 缺少而诱导细胞合成蛋氨酸， 由此产生还原型叶酸在细胞内的蓄积和浓度飞腾。 由于 5-氟 尿嘧啶的代谢产物与还原型叶酸能够与胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶形成三分子共价键结 合， 最后导致胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的作用受到克制从而妨碍细胞 DNA的复制与合 成。 基于这种机理， 衍生出了顺铂与氟尿嘧啶类化疗药物配合用来预防和治疗各种固形肿 瘤的临床预防和治疗方法。

然而， 如上所述迄今所开发的铂类抗肿瘤药物， 例如顺铂， 卡铂以及奥沙利铂等均存 在毒副作用极强以及水溶性极低的特征。 迄今开发的低水溶性铂类药物在血液中的淹留时 间过长以及很难被肾脏排除， 是导致此类药物肾脏毒副作用的要紧因素。 解决铂类药物水 溶性问题是目前世界上铂类抗癌药研发土地专注的最重要课题之一 。