四氫葉酸的制備方法

　　四氢叶酸是合成抗肿瘤药物5-甲酰四氢叶酸钙的中间体。近年来5-甲酰四氢叶 酸钙还广泛用于巨核红细胞性贫血，牛皮癣协风湿性关节炎的治疗。同时，四氢叶酸是使用 丝氨酸羟甲基转移酶酶法生产L-丝氨酸的重要原料。它在体内参与丝氨酸、甘氨酸、组氨 酸及色氨酸的代谢。是一碳单位的运载体和代谢的辅酶。广泛运用于生物、化工、制药、生 化研究等土地。具有非常重要的生物生理作用。

由于5-甲酰四氢叶酸钙广泛用于临床，以及四氢叶酸广泛用于L-丝氨酸的生产， 人们一直在寻找适合于工业及大批制备和纯化四氢叶酸的方法。但到目前仍在沿用传统生 产四氢叶酸的方法。也就是用催化氢化法或用硼氢化钠法将叶酸还原为四氢叶酸。其中， 催化氢化法一是在贵重金属氧化物氧化铂的催化下在叶酸溶液中通入氢气进行还原，操作 危险；使用硼氢化钠还原工艺，是在叶酸溶液中进入硼氢化钠，进行叶酸的还原反应。上述 二法都要使用高纯度的叶酸作合成原料，工业上是将药用规格的叶酸制成镁盐，再精制，损 失大收率低，叶酸精制收率一般在60%以下，且工艺庞大，成本高。不仅如此，上述二法最大 的不足是在和气合成条件下还原反应不完全，产生大批二氢叶酸。当合成条件较猛烈时，分 子产生断裂产生蝶呤和对氨基苯甲酰基谷氨酸（PADGA)使产率降低，分离困难。由于含有 大批副产物和二氢叶酸，产品呈棕黄色，而四氢叶酸标准品呈灰白色结晶。