反-4-異丙基環己基甲酸的合成方法

　　目前有关反-4-异丙基环己基甲酸的合成的文献报道(Hisashi Shinkai，MasahikoNishikawa，Yusuke Sato et al，J.Med.Chem.1989，32，1436-1441)，反应的过程如下式所示： 使用二氧化铂催化氢化枯茗酸(II.4-异丙基苯甲酸)，减压蒸馏分离出顺(反)-4-异丙基环己基甲酸的混合物。接着将该混合酸甲酯化，在无氧、无水条件下，使用氢化钠在150℃进行异构化，该合成方法的理论产率约为50.5％(使用高效液相色谱分离)，但是在实验室实际获得的产率低于24％。同时，该文献报道的由化合物II合成反-4-异丙基环己基甲酸(I)的方法共有四步。该合成方法步骤繁琐，混合物III的分离以及异构化条件要求苛刻，难以工业化生产。

本發明的合成方法是：在高壓釜中，每10g枯茗酸(II)溶于100ml乙酸，进入0.25g二氧化鉑；常溫下，通氫氣，排空氣，通氫氣至壓力爲0.5-4MPa(最好爲2-4MPa)，攪拌，反複通氫氣至氫氣壓不再下降(通常爲2-10小時)，終止反應；減壓蒸去溶劑，获得無色液體(III)。將III溶于10-35％的無機堿(通常爲氫氧化鋇、氫氧化鎂、氫氧化鉀或氫氧化鈉)水溶液(III與無機堿的摩爾比爲1∶3-1∶15；最好爲1∶5-1∶10)，50-150℃(最好爲100℃)回流10-20(最好爲15-20)小時，終止反應；冷卻，用鹽酸水溶液酸化反應液至pH＝2，析出白色固體，過濾，白色固體用甲醇重結晶，获得目的産物(I)，mp＝93-94℃(文獻報導爲94℃)，總産率爲22-60%。