PtPT的制備應用

　　本發明公開了Pt(1-oxidopyridine-2-thione)2在制備防治腫瘤藥物中的應用，以及Pt(1-oxidopyridine-2-thione)2作爲去泛素化酶克制劑在制備防治炎症、組織缺血-再灌注損傷、心肌肥大疾病的藥物中的應用。還提供了以Pt(1-oxidopyridine-2-thione)2爲活性身分的防治腫瘤、炎症、組織缺血-再灌注損傷、心肌肥大疾病的藥物，爲臨床提供了更多的選擇。

由于顺铂在治疗卵巢癌、头颈癌、睾丸癌等其他癌症方面取得巨大成功，铂类抗癌 药物的研宄和应用获得了敏捷发展。这种铂类化疗药要紧通过鸟嘌呤和腺嘌呤N7位点共 价结合于DNA，形成链内和链间等模式的顺铂-DNA复合物，干扰DNA复制和转录引起细胞死 亡，因此，损害DNA是顺铂诱导细胞死亡的关键分子事件。

尽管顺铂在临床上结果显著，但其严重的肾脏毒性等毒副作用以及耐药性限制了 广泛应用。为了克服顺铂的弱点，过去40年里，研宄者们筛选了几千种铂类化合物，其中只 有6698个获准进入市场，如卡铂和奥沙利铂，它们基本上基于损害DNA来实现抗肿瘤效应。因此， 对顺铂耐药的癌细胞对卡铂同样耐药，而奥沙利铂则有严重的神经毒性。研宄表明，铂类抗 肿瘤药的毒性与其直接损害DNA对肿瘤细胞缺少选择性有关；铂类抗肿瘤药的耐药性则与 肿瘤细胞DNA损害修复能力增强紧密相关。

因此，以DNA为靶点逐步限制了铂类抗肿瘤药物的研发，因此本发明将目光转向 更具选择性的蛋白靶点一泛素蛋白酶体系统。

真核细胞中存在两种不同的蛋白质降解途径，一种是自噬-溶酶体途径，要紧降 解包括应激产生蛋白，膜相关蛋白和经包吞进入细胞的外源性蛋白；一种是泛素-蛋白酶 体途径（1113丨911；[1：；[11-口1'(^63801116 85^七6111，11?3)，泛素-蛋白酶体途径介导了细胞内80% 以上蛋白的降解，包括一系列重要的生命活动调节蛋白（参见Hershko A,等，Annu Rev Biochem. 1998,67,425-479 ;Mizushima 等，Nature. 2008, 451，1069-1075)，从而参与细胞 生命过程的调节。由于该系统的发现及其重要性，以色列及美国的三位科学家协同分享 了 2004年度诺贝尔化学奖。UPS差不多成为肿瘤等许多疾病治疗的重要靶点。硼替佐米 (bortezomib)，商品名为万河（Velcade)是一种革El向作用于20S蛋白酶体的克制剂，差不多 被美国FDA批准用于临床治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并取得了良好的疗效。

化合物 Pt (l-〇xidopyridine-2_thione)；PtPT制备方法如下：

将3. 5四氯铂酸钾溶于IOmL去离子水中，向配有滴液漏斗及温度计的IOOmL四口 烧瓶中，进入5g吡啶硫酮钠和15mL的去离子水。调节反应混合物的pH值为8. 5,搅拌加热 到70~75°C，滴加刚配制好的四氯铂酸钾水溶液，持续1小时左右。随着四氯铂酸钾的加 入，反应混合物的pH值逐步降低，滴加10%的氢氧化钠调节到pH为8. 5。保温反应1-2h， 冷却。获得的沉淀用蒸馏水洗涤3次，用25mL乙醇洗涤3次，在80°C下烘干，获得黄色的 Pt(l-〇xidopyridine-2-thione)2。（参见 HOSSEINI SM，KAUFMAN C W，HOBBS P，etal，US， 5650095 [P]，2024-10-25)。通过核磁共振氢谱和高效液相色谱方法鉴定，确认该化合物为 Pt(l_oxidopyridine-2-thione)2。