一種金納米-蒽環類藥物結合物

　　近二十年来，纳米药物传输系统差不多成为药物学土地的一个研究热点，其可以很 好的解决一些药物在临床应用中存在的诸多问题，如水溶性差、稳定性差、生物使用度低、 体内半衰期和作用时间短、体内分布差和毒副作用大等。而纳米载体在药物传递中的应用， 给人们研究药物的靶向传递提供了新的思路。金纳米粒子（gold nanoparticles，GNPs，本发明中用A表达）是单质金的微小粒 子，直径在Ι-lOOnm，是一种稳定且生物相容的金属纳米粒子，其具有特殊的物理化学和光 学性质，近十年来成为生物医学土地中药物制剂材料应用研究的热点之一。由于金纳米具 有特殊的物理及化学特征，其在传递及负载药物方面具有一定的优势：（一）金纳米内核是 惰性无毒物质具有良好的生物相容性；（二）金纳米粒易于制备，在不同的条件下，可制备 粒径为1~150nm金纳米粒；（三）金纳米外表可被多种官能团修饰，而具有不同的应用 功能；（四）鉴于金纳米特殊的物理、化学和生物学性质，其可选择性地控制药物的传递和 开释。当以金纳米作为载体时，治疗物质在体内的开释可以通过内部刺激（如谷胱甘肽或 pH)，或外部刺激（如光照）来实现。（五）金纳米具有特殊的光散射性质，荧光性质以及光 致热疗性质，其在肿瘤诊断及治疗方向已结束有较深入的研究。

制備的金納米蒽環類藥物結合物以金納米粒子爲內核，二氫硫辛酸爲連接臂，蒽環類藥物爲所載藥物，親水性聚合物爲生物相容性分子，通過S-Au共價鍵與金納米粒子外表共價結合組成金納米蒽環類藥物結合物，其尺寸小于50nm，能提高蒽環類藥物在體內循環時間，增加單位體積藥物濃度，對酸性pH敏锐，改善藥物的生物使用度和藥物代謝動力學性質。

金納米蒽環類藥物結合物A-D-P的制備包括如下三步驟：

(1)本发明中金纳米粒子（A)内核的制备步骤如下：所用玻璃仪器依次用王水、蒸馏水、去离子水洗净，用去离子水配制柠檬酸三钠水 溶液，冰水浴（〇°C )条件下，将氯金酸（HAuCl4)母液进入上述柠檬酸三钠溶液中，在猛烈 搅拌下，将冰冻的硼氢化钠（NaBH 4)溶液快速进入混合物溶液中，反应溶液变为桔黄至紫红 色，保全反应温度为〇°C，继续猛烈搅拌15~20min，直至颜色不再变化为止，自然升温至室 温，即制得尺寸为2~5nm金纳米粒子。

(2)本发明中的硫辛酸酰肼-蒽环类药物-亲水性聚合物（D-P)是通过蒽环类药 物的羰基与硫辛酸酰肼形成PH敏锐的腙键，连接巯基功能团，通过酰胺共价键使亲水性聚 合物生物相容性配体与蒽环类药物巯基衍生物结合。

(3)本发明的金纳米蒽环类药物结合物A-D-P的制备步骤如下：硫辛酸酰肼-蒽环类药物-亲水性聚合物先通过硼氢化钠还原成游离巯基，其在 水相、有机相单相体系或互溶的双相体系内，室温搅拌1~5小时后，经去离子水透析获得 结合物溶液，再经冷冻干亢获得结合物粉末。